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Revista de Ciencias Médicas La Habana 2003;9(2)

RESUMEN

Se realiza una revisión bibliográfica sobre los radicales libres, la toxicidad producida por los mismos, el sistema de defensa antioxidante y su importancia como neutralizadores de las especies reactivas de oxígeno. Se abordan los efectos más importantes acerca del origen del estrés oxidativo, su papel en el envejecimiento y sus patologías, las formas de evaluarlo y prevenirlo.

Descriptores DeCS: RADICALES LIBRES; ANTIOXIDANTES.

INTRODUCCIÓN.

Desde la década del setenta se produjo una verdadera explosión en las áreas de investigación y la clínica, relativas a los radicales libres y los antioxidantes. En este terreno vastísimo que hasta ayer fuera patrimonio de los químicos, los biólogos y físicos, la medicina se ha introducido con paso firme y cada vez es mayor el número de profesionales de la salud interesados por los fenómenos de la oxidación celular¹.

El presente trabajo tiene como objetivo brindar al profesional de la salud una información actualizada sobre el estrés oxidativo, su papel como promotor del envejecimiento y sus patologías. Así como la importancia de ingerir dietas ricas en antioxidantes

RADICALES LIBRES O ESPECIES REACTIVAS DE OXÍGENO

Se considera radical libre (RL) o especie reactiva de oxígeno (ERO) aquella molécula que en su estructura atómica presenta un electrón desapareado o impar en el orbital externo, dándole una configuración que genera una alta inestabilidad. En la molécula de oxígeno se conocen las siguientes especies reactivas:

• O2 Anión súper óxido.
• H2 O2 Peróxido de Hidrógeno.
• HO radical hidróxido.
• 1 O2 Oxígeno singulete.

El H2 O2 no es estrictamente un RL pero por su capacidad de generar el HO en presencia de metales como el hierro se considera como tal^1-3.

Todos los seres vivos que utilizan O2 para la liberación de energía generan RL. Existen varias fuentes capaces de producirlos, dentro de ellas las mitocondrias constituyen las más importantes aunque existen otras como los peroxisomas (organelas del citosol muy ricas en oxidasa), los leucocitos polimorfonucleares (cuando se activan por diversas proteínas que actúan sobre ellos, ejemplo complemento, interleukinas, etc., particularmente durante los procesos inflamatorios) y la enzima  xantina deshidronasa, que se encuentran en los endotelios^4-6.

En 1954 la Doctora Rebeca Gerschman sugirió por primera vez que las ERO eran agentes tóxicos y generadores de patologías, estableciendo tres postulados básicos:

1. Los RL constituyen un mecanismo molecular común de daño cuando los animales son sometidos a altas presiones de oxígeno y a radicales ionizantes.
2. El desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes producían los efectos tóxicos.
3. La producción de RL es un fenómeno continuo con implicaciones en el envejecimiento y la carcinogénesis¹.

Actualmente estos postulados se mantienen vigentes y son la base para múltiples investigaciones.

SISTEMA DE DEFENSA ANTIOXIDANTE.

Las reacciones de oxidación son esenciales en los procesos metabólicos celulares. Dichas reacciones involucran la transferencia de electrones que producen RL ². Esta situación es incompatible con la vida, a menos que existan en las células mecanismos de defensa que neutralicen los RL. A estas defensas se les denomina antioxidantes y se considera como tal a cualquier sustancia que en concentraciones normales posea una afinidad mayor que cualquier otra molécula para interaccionar con un RL. El antioxidante al colisionar con él, le cede un electrón oxidándose y transformándose en un RL débil no tóxico^3,4,7,8. No todos los antioxidantes  actúan de esta manera, los llamados enzimáticos catalizan o aceleran reacciones químicas que utilizan sustratos que reaccionan con los RL. De lo dicho anteriormente se deduce que los antioxidantes pueden ser enzimáticos o no. Estos se clasifican en endógenos (se encuentran en el organismos y son sintetizados por sus células) y exógenos (ingresan a través de la dieta) (tabla 1).

Tabla 1 Clasificación de los antioxidantes.

Cada antioxidante posee afinidad hacia un determinado RL o hacia varios (9).

Vitamina C: Neutraliza el oxígeno singulete. Captura radicales hidroxilo.              

                    Captura aniones superóxidos. Regenera la forma oxidada de

                      la vitamina E.

Vitamina E: Neutraliza el oxígeno singulete. Captura radicales hidroxilo.

                    Captura anión superoxido. Neutraliza peróxidos.

Betacarotenos: Neutraliza el oxígeno singulete. Neutraliza el oxígeno singulete.

SOD: Eliminan el anión superoxido.

CAT y GPX: Previene la reducción del peróxido de hidrógeno para formar el

                          radical hidroxilo ^10-12.

De esta forma evitan la reacción en cadena de la peroxidaciónlipídica protegiéndose así componentes de  gran importancia biológica.

Dentro de los antioxidantes es importante destacar a ciertos oligoelementos cuya incorporación al organismo es necesaria por constituir parte del núcleo activo de las enzimas antioxidantes. Estos oligoelementos son: cobre, zinc, selenio, magnesio y hierro^11,12.

ESTRÉS OXIDATIVO: SU PAPEL EN EL ENVEJECIMIENTO Y SUS PATOLOGÍAS

En la vida de los organismos aerobios, es decir, aquellos que usan el oxígeno como medio para conseguir energía, existe el peligro de que sus defensas antioxidantes se vean sobrepasadas por las fuerzas oxidantes. Esta situación se denomina estrés oxidativo y se relaciona con diferentes enfermedades así como con el envejecimiento^8,14-16.

Harman desde 1954 planteaba que la expectativa de vida aumentaba disminuyendo el grado de fenómenos oxidativos. Esto se lograría mejorando los hábitos higiénicos dietéticos y aumentando las defensas antioxidantes¹⁷.

Otros autores demostraron que la Superóxidodismutasa y la Catalasa se encuentran disminuidas en el envejecimiento¹⁶.

Durante el proceso de estrés oxidado se manifiestan los efectos tóxicos de los RL y se producen reacciones químicas sobre los lípidos, proteínas, carbohidratos y el ADN en el interior de las células que pueden desencadenar daños irreversibles y muerte^8,18,19.

Son numerosas las patologías que han sido asociadas con este desbalance  entre oxidantes y antioxidantes; la ateroesclerosis , el cáncer, la enfermedad de Alzheimer, la Diabetes Mellitas, enfermedades autoinmunes, inflamatorias crónicas, situaciones de injuria por isquemia y repercusión en los tejidos, el síndrome de distrés respiratorio, etc⁸.

La enfermedad cardiovascular secundaria al proceso de ateroesclerosis constituye la primera causa de mortalidad e invalidez en los países desarrollados, y dentro de ellas el infarto agudo del miocardio ocupa un lugar cimero²⁰. Numerosas experiencias "in vitro" e "in vivo" demostraron que en esta patología existe una activación de la peroxidaciónlipídica.

Los productos de este daño oxidativo sobre los lípidos se acumulan en las paredes vasculares dando las características anatomopatológicas de la ateroesclerosis. Las LDL principales transportadoras de colesterol hacia la célula sufren  modificaciones oxidativas  (constituyendo uno de los mecanismos básicos de la aterogénesis^21,23

Estudios realizados han demostrado la disminución de la incidencia de enfermedades cardiovasculares con suplementos individuales de antioxidantes^24,25.

El proyecto  CHAOS  (CambridgeHeart Antioxidantes Study) agrupó a 2000 pacientes con enfermedad coronaria comprobada por angiografía observándose una reducción significativa del infarto agudo del miocardio en el grupo tratado con vitamina E a la dosis de 800 UI /día contra el grupo placebo²⁶.

El ADN puede dañarse y sufrir mutaciones por lesión directa de los RL o en forma indirecta afectando la actividad de las proteínas específicas que lo reparan (polimerasas), aceleran su replicación (Proto- oncogenes) o la frenan (supresoras). La presencia o incremento con los años de productos oxidativos del ADN señalan una permanente agresión causada por estrés oxidativo, lo que tiene serias consecuencias carcinógenas y mutantes²⁷.

Existen múltiples evidencias epidemiológicas que demuestran la correlación inversa entre la ingestión de antioxidantes y el riesgo de adquirir diversos tipos de cáncer principalmente de la boca, vías aéreas superiores, pulmón, tubo digestivo, próstata y aparato genital femenino. Estos estudios tienden a señalar el betacaroteno como el agente protector en patologías tumorales^28-31.

Algunos autores han relacionado el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- alfa) con la presencia de estrés oxidativo. En odontología este factor se relaciona con la pérdida de hueso alveolar en la enfermedad peridontal³².

El aumento de proteínas oxidadas en el cristalino con el transcurso de los años explica la aparición de cataratas³³.

La aparición de la mácula senil que es causa importante de incapacidad visual y ceguera en el  adulto también fue vinculada con la producción de ERO³⁴.

EVALUACIÓN DE ESTRÉS OXIDATIVO Y LOS ANTIOXIDANTES

La presencia de una correlación inversa entre algunos antioxidantes y las patologías del envejecimiento indican que muy pronto las determinaciones de defensas antioxidantes formaran parte de los estudios que evalúan el perfil de riesgo de un individuo¹. Aunque todavía no se dispone de una técnica de elevada sensibilidad y especificidad, actualmente se emplean diversos métodos, directos e indirectos para la determinación del  aumento del estado estacionario del RL en sistemas biológicos. Los RL presentan una vida media muy efímera lo que representa una de las principales limitaciones para su  detección (tabla 2).

Tabla 2 Medidores del estrés oxidativo o daño biomolecular.

El más empleado por su sencillez y bajo costo es la determinación plasmática de EDA, uno de los subproductos de la peroxidaciónlipídica³⁵.

El daño oxidativo cada vez se implica más en las enfermedades degenerativas  relacionadas con el envejecimiento. Combatir los factores que llevan a esta situación tales como: agentes químicos (metales pesados, xenobióticos y el humo del tabaco),  agentes físicos (radiaciones ultravioletas e hiperoxia), drogas (adriamicina), factores orgánicos y metabólicos (dieta hipercalórica, insuficiente en antioxidantes, diabetes mellitus, procesos inflamatorios y traumatismo, el ejercicio estimulante y fenómenos de izquemia y reperfusión), son de gran importancia para evitar el desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes^6,36,38.

Los conceptos de medicina preventiva han evolucionado con rapidez en el último decenio³⁹. Se estima que un mejor control de los factores de riesgo incluidos aumento del ejercicio, disminución del tabaquismo y mejoramiento de la dieta podrían prevenir del 40 al 70% de las muertes prematuras, un tercio de todos los casos de incapacidades agudas y dos tercios de todas las crónicas⁴⁰.

Existen evidencias clínico epidemiológicas que responden los beneficios al consumo de antioxidantes, ya sea dietario o como suplente^10,30,37,41. Cuando una dieta es adecuada, el empleo sistemático de suplementos nutricionales ofrece un beneficio mínimo o nulo y debe evitarse el empleo diario en cantidades que sobrepasen los requerimientos necesarios⁴⁰. La alimentación es de vital importancia para proveer  de antioxidantes nuestro organismo, especialmente cuando las condiciones de vida del individuo han disminuido el potencial de sus sistemas de defensas⁴².

Alimentos ricos en vitamina E como: la mantequilla, el huevo entero, el aceite vegetal (soya, maíz, girasol), los guisantes (chícharos, garbanzo y lentejas) y en vitamina C como las frutas crudas y frescas (guayaba, mango, marañón, piña y cítricos), los vegetales (pimiento, tomate, perejil, col, acelga) y las viandas (papas, boniato y yuca) deben estar presentes en la dieta fundamentalmente en los mayores de 40 años⁴³.

CONCLUSIONES.

El papel de las ERO como generadores de patologías es un problema del mundo actual. Las enfermedades relacionadas con la aterogénesis y el cáncer se encuentran dentro de las primeras causas de muerte en el adulto, ambas se explican a través de los fenómenos oxidativos. La medición de las defensas antioxidantes nos permite evaluar el perfil de riesgo de los individuos a padecer las enfermedades relacionadas con el desbalance entre oxidantes  y antioxidantes. Alimentos ricos en vitaminas A, C, D y E deben ser incluidos en la dieta para contribuir a elevar dichas defensas.

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SUMMARY

A bibliographic revision about the free radicals, the toxicity produced by  themselves,the antioxidants defense system and its importance as neutralizers of the reactive oxygen species was done.The most importance effects about the origin of the oxidative stress and its role in the aging and its pathologies, the way of evaluation and how to prevent it was treated.

Subjectheadings: FREE RADICALS;ANTIOXIDANTS                                             

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