Indice Anterior Siguiente
Revista de Ciencias Médicas La Habana 2003;9(2)

POLICLÍNICO COMUNITARIO DOCENTE “DR TOMÁS ROMAY”. ARTEMISA

 

SÍNDROME DE KLEIN-WAARDENBURG: PRESENTACIÓN DE UNA FAMILIA.

Dra. Lourdes M. Moreno Pérez1, Dr, Felipe Herrera Ramos2, Téc. Ediel Peraza Martínez3.

  1. Especialista de I grado en Oftalmología
  2. Especialista de I grado en Pediatría. Instructor
  3. Técnico en Informática

Colaboradora: Romina Herrera Moreno
Estudiante de 6to año de Medicina.

RESUMEN

Se reporta la presencia de una familia portadora del síndrome de Klein-Waardemburg en el municipio de Artemisa existiendo varios miembros afectados con diversos grados de expresividad en las tres últimas generaciones de esta enfermedad infrecuente, autonómica dominante que cursa con cierto grado de discapacidad cuando aparece la hipoacusianeurosensorial. No se pudo clasificar a los enfermos según las variantes del Síndrome, pues los mismos carecían de estudios genéticos. Se expone además una revisión bibliográfica de  los aspectos genéticos que dan lugar a la aparición del síndrome.

Descriptores DeCS: SINDROME DE WAARDENBURG/genética; SINDROME DE WAARDENBURG/fisiopatología; IRIS; SORDERA

INTRODUCCIÓN.

El síndrome de Klein-Waardemburg o síndrome de Fijación Embrionaria fue descubiertó en 1951 y se define como una rara enfermedad autosómica dominante con penetrancia variable y varios tipos clínicos conocidos (WSI, WSII, WSIII y WSIV) teniendo una incidencia de 1 en 40000 habitantes y un 50% de riesgos de heredar la enfermedad los hijos de progenitores enfermos; no así los miembros sanos los cuales no transmiten la enfermedad a sus descendientes.

Ambos sexos tienen la misma probabilidad de transmitirlos1,2. Este síndrome se caracteriza por presentar signos oculares y generales. Dentro de los primeros se encuentran la hiperplasia de la porción interna de las cejas, el aumento de la distancia interpupilar, hipodesarrollo de las órbitas, desplazamiento lateral de los ángulos internos y puntos lagrimales, blefarofímosis, hipoplasia de la carúncula, engrosamiento del tarso, epicanto, y heterocromía del iris.

Dentro de los signos generales, se puede encontrar: hipoacusianeurosensorial, Raíz nasal ancha y alta, Braquicefalia, Cabello albinótico, Albinismo parcial, y Anomalía en las extremidades superiores 3,4. Se destacan en negritas los rasgos más característicos.

Características genéticas: La enfermedad es causada por un desarrollo defectuoso de la Cresta Neural (Neorocrestopatía), lo que conlleva a una alteración en la función de la misma. Este Síndrome presenta cuatro variantes en dependencia de la alteración genética y de la presencia o ausencia de síntomas adicionales1,5.

El Síndrome de Klein-Waardemburg tipo I y tipo III son debidos a mutaciones en el gen PAX3 (2q,35)5-8. Lo característico del tipo I es la DistopiaCanthorum9. Lo del tipo III es una Deleción Heterocigótica en el gen PAX3 caracterizado por grandes anomalías músculo-esqueléticas en asociación con rasgos faciales comunes con el tipo I.

En un estudio realizado en Bélgica se reporta una familia con lesión Heterocigótica 13-bp en el par dominante del gen PAX310.

El Síndrome de Klein-Waardemburg tipo II es heterogéneo estando causado por mutación en el factor de transcripciónmicroftalmía asociada (MITF), esencial para la diferenciación melanocitica. La alteración específicamente está en la región 8p23 (Gen OC2) lo que se demuestra que el OC2 estimula la expresión del MITF siendo este un gen candidato y no causa común del síndrome. Este tipo presente alteraciones sensoriales del oído por la ausencia de melanocitos6,11. También se han detectado translocaciones en el cromosoma (4p..8p)12 y de lesiones homocigóticas en SLUG responsables de los síndromes pigmentarios6,13.

El tipo III, llamado también SHAH- Waardemburg Síndrome, resulta de mutación en el gen endotelial beta receptor (EDNRB), en el gen EDN3 o en el gen SOX10. Este último, en sinergismo con el PAX3 activan fuertemente al MITF 5,14,15,16. Mutaciones en SOX10 (Q250X) produce un fenotipo de WaardemburgHirschsprung en el cual se acompaña de neuropatía y desmielinización central por anomalía en las células de SCHWAMN17.

Otro estudio realizado en Turquía a un niño de dos meses de edad se le detectaron dos translocaciones separadas; una entre el cromosoma 1 y 8 y otra más compleja entre 4 y 718. Se ha reportado también mutación en el cromosoma 2q como causa del síndrome en estudio19. Podemos decir que en este síndrome existe una cascada de genes que pueden ser los responsables de la enfermedad (PAX3, MITF, HUMAN MYOD, MYF5, C-MET, C-KIT, TYROSINASE, TRP-1, HUMAN QNR-71, SOX10, EDNRB y EDN3) por lo que mutaciones de diferentes genes pueden expresar la enfermedad 20.

En este trabajo se presenta una familia portadora de este síndrome infrecuente en nuestro medio, con el objetivo de constatar las implicaciones médico sociales y el grado de discapacidad asociado a estos enfermos, y su enfrentamiento eficaz por el nivel de atención primaria de salud en nuestro municipio.

PRESENTACIÓN DE LA FAMILIA.

Se trata a una familia residente en el poblado de Neptuno, municipio de Artemisa.  Esta familia cuenta de varios miembros afectados de la enfermedad, la cual se ha presentado en varias generaciones.  Existe una limitante en este caso y es que la anciana madre de los enfermos no recuerda las características de su ascendencia.  Para ejemplificar el predominio dominante de la enfermedad, observe en el árbol genealógico de esta familia (gráfico 1) la expresión de los rasgos de la enfermedad, destacándose las diferentes formas de expresividad en cada uno de los miembros de esa familia y en sus distintas generaciones.

Gráfico 1. Árbol genealógico

DISCUSIÓN.

El Síndrome de Waardemburg es una enfermedad infrecuente que provoca alto grado de discapacidad cuando se acompaña de hipoacusia.  Para su mejor estudio se divide la sintomatología en cuatro grupos:

Dentro de los rasgos dismórficos los más frecuentes son: Hiperplasia de la porción interna de las cejas, desplazamiento lateral de los ángulos internos y puntos lagrimales, raíz nasal ancha y alta, braquicefalia, y aumento de la distancia interpupilar. Con relación al mechón blanco es un signo de albinismo parcial localizándose la hipopigmentación en áreas pequeñas21.

La Heterocromía del iris puede ser  parcial o total o puede no aparecer en dependencia de la expresividad del gen. La sordera es una hipoacusia profunda neurosensorial,  incluida dentro de la sordera genética sindrómica, representando el 40% de las mismas23. Un estudio realizado en Oregon Estados Unidos demostró que esta enfermedad cursa con alteraciones de la función vestibular con más incidencia que con sordera demostrada por alteraciones electrococleográficas24.

En la tabla 1 se muestran las diferentes formas de expresividad del síndrome en los enfermos. Como  se observa, esta afección cursa con diversidad de expresión existiendo personas oyentes y personas sordas, las cuales necesitan de una educación individualizada debido a los graves problemas que genera en el entorno la falta de comunicación y necesidades de aprendizaje, generando una limitación en su interacción emocional, intelectual y física25.

Tabla 1- Formas de presentación de los diferentes rasgos en los pacientes.

 

PACIENTE

RASGOS

DISMÓRFICOS

MECHÓN BLANCO DEL CABELLO

HETEROCROMIA DEL IRIS

SORDERA NEUROSENSORIAL

MADRE

X

X

X -TOTAL

 

HIJA 1

X

X

X -TOTAL

X

HIJA 2

X

X

X -TOTAL

 

HIJA 3

X

 

X -TOTAL

 

HIJA 4

X

 

X -PARCIAL

 

NIETO 1

X

 

 

 

NIETO 2

X

X

 

 
NIETO 3

X

X

X

 

Fuente: Árbol genealógico.

Es importante destacar, después de haber expuesto todas las variantes genéticas que pueden dar lugar a la aparición del síndrome, que se debe, ante estos casos, realizar un asesoramiento genético con vistas a erradicar una causa de discapacidad en el ser humano. En este sentido, se reportan experiencias de consejo genético en  México26 y en Ámsterdam27 con mujeres embarazadas.

En este estudio no fue posible clasificar las variantes del síndrome en las personas afectadas pues carecían de estudio genético (cariotipo) en el momento de realizar la investigación de discapacitados en el municipio de Artemisa, por  lo cual no se pudo profundizar en los aspectos genéticos de la familia. 

Dada la repercusión social de este síndrome en la familia estudiada, es recomendable crear comisiones de trabajo con médicos, enfermeras, especialistas de ORL y Oftalmología con vistas a prevenir y  detectar anomalías congénitas causantes de sordoceguera.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
  1. Sindrome de Waardenburg. Descriptores en Ciencias de la Salud [Sitio de Internet]. Disponible en: http://www.bireme.br [Acceso: 14 dic.     2003]
  2. Thompson U, MC Innes R, Willard H. Genética en medicina. 4 ed. NewYork: Masson; 1996.
  3. Álvarez Sintes R. Temas de medicina general integral. La Habana: Ciencias Médicas; 2001; T 2. cap 7, p 465.
  4. Schaffer AJ, Avery  ME.  Enfermedades del recién nacido. La Habana: Pueblo y Educación; 1980; T 2.
  5. Bondurand N, Pingault V, Goerich DE, Lemort N, Sock E, Caignec CL, et al. Interaction among SOX10, PAX3, and MITF three genes altered in Waardemburg Syndrome. Hum Mol Genet 2000; 9(13):1907-17.
  6. Sánchez-Martín M, Rodríguez García A, Pérez Losada J, Sagrera A, Read AP, Sánchez García I. SLUG (SNA12) deletions in patients whith Waardemburg disease. Hum Mol Genet 2002; 11(25):3231-6
  7. Sotirova BN, Rezaie TM, Khoshsorour MN, Sarfarazi M. Identification of a novel mutation in the paired domain of PAX3 in an Iranian family whith WS type 1. Ophthalmic genet 2000; 21(1):25-8.
  8. Marcova TG, Megrelishuilli SM, Shevtsov SP, Shuarts EL Clinical and molecular genetic investigation of Waardemburg syndrome type 1. Vestn Otorinolaringol. 2003 ;(1):17-9.
  9. Lalwani AK, Attaie A, Rendolph FT, Doebmukh D, Wang C, Mhatre A, et al. Point mutation in the mitf gene causing Waardemburg syndrome type 2 in a three generation Indian family. Am J Med Genet 1998; 80(4):406-9.
  10. Tekin M, Bodurtha JN, Nance Ne, Pandya A. Waardemburg syndrome type 3 (Klein-Waardemburg Síndrome) segregating with a heterozygous deletion in the pairet box domain of PAX3 a simple variant or a true syndrome?. Clyn genet 2001; 60(4):301-4.
  11. Jacquemin P, Lanncy VJ, O´Sullivan J, Read A, Lemaigre FP, Rousseau GG. The transcription factor onecut-2 controls the microphthalmia-associated transcription factor gene. Biochem Bioplys Res Comun 2001; 285(5):1200-5.
  12. Selicorni A, Guerneri S, Ratti A, Pizzuti A. Cytogenetic mapping of a novel locus for type II Waardemburg syndrome. Hum Genet 2002; 110(1):64-7.
  13. Takeda K, Takemoto C, Kobayashi I, Watanabe A, Nobukni Y, Fisher DE, et al. Ser 298 of MITF, a mutation site in Waardemburg syndrome type 2, is a phosphorilation site, with functional significance. Hum Mol Genet 2000; 9(1):125-32.
  14. Verastegui C, Bille K, Ortorne JP, Ballotti R. Regulation of the Microphthalmia - associated transcription factor gene by the Waardemburg syndrome type 4 Gene, SOX10. J Biol Chem 2000; 275 (40):3757-69.
  15. Touraine RL, Altie-Bitch T, Manceau E, Korsch E, Sarda P, Pingault V. Neurological phenotype in Waardemburg syndrome type 4 correlates with novel SOX10 truncatin mutations and expression in developin brain. Am J Hum Genet 2000; 66(5):1496-503.
  16. Syrris P, Carter ND, Patton MA.  Novel nonsense mutation of the endothelin-beta receptor gene in a family with Waardemburg-Hirschsprung disease. Am J Med Genet 1999; 87 (1):69-71.
  17. Inobe K, Shilo K, Boerkoel CF, Crowe C, Sawady J, Lupski JR, et al. Congenital hypomyelinating neuropathy central dysmyelination and Waardemburg-Hirschprung disease: phenotype linked by SOX10 mutation. Ann Neurol 2002; 52(6):836-42.
  18. Potterf SB, Furumura M, Dunn KJ, Arnheiter H, Pavan WJ. Transcription factor hierarchy in Waardemburg syndrome. regulation of MITF expression by SOX10 and PAX3. Hum Genet  2000; 107(1):1-6
  19. Asher JH, Morrell R, Friedman TB.  Waardemburg Syndrome (N.S). The Analysis of a single family Nith WS Mutation Shewing linkage to RFLP Markers en human  chromosome 2q. AM J Hum Genet 1991; 48:43-52.
  20. Tachibana M. A cascade of genes related to Waardemburg syndrome. J Investig Dermatol Symp Proc 1999; 4(2):126-9.
  21. Fanareff A, Martín R, Merkat B. Enfermedades del feto y del recién nacido  La Habana: Pueblo y Educación; 1985. 2 T.
  22. Grundfast KM, San Agustín TB. Finding the gene (s) fer Waardemburg Syndrome Otorrhinolaringol.  Clin Med North Am 1992; 25:935-51.
  23. Salan GE. Introducción e incidencia relativa de los diferentes  tipos de sordera neurosensorial. [Sitio de Internet] Disponible en: http://www.terra/sind.w aardemburg.com. [Acceso: 16 oct. 2003]
  24. Black FO, PeszneckerSC, Allen K, Gianna C. A vestibular phenotype for Waardemburg syndrome?. Otol Neurotol 2001; 22(2):188-94.
  25. Ministerio de Trabajo y Seguridad Social.  Programa nacional de atención a personas sordociegas.  La Habana: MINTAS; 2000.
  26. Vergara MD, Sierra MM, Sandoval GJ, Vason MD, García GM. Síndrome de Waardemburg: presentación de un caso y revisión de los diferentes tipos. BolMetHospInfantMex 1999; 56(12):666-6.
  27. Aalfs CM, Smets EM, Haes JC de, Leschot MJ. Prenatal genetic coonseling in pregnancy: the importance of (early) timely referral. Met Tigdschr Geneeskd 2001; 145(33):1577-81.
SUMMARY

The presence of a carrier family of Klein-Waardenberg Syndrome in Artemisa municipality existing some members affected with diverse grades of expresivity in the last three generations of this infrequent disease,dominant autonomic which brings certain grade of incapacity where appears the neurosensorial hypoacusy was reported.We couldn`t classify  our sicks according to the syndrome variants because they hadn`t any genetic  study. We also point out a bibliographic revision  of the genetic aspects which bring the syndrome starting.

Subject headings:WAARDENBURG´S SYNDROME /genetics; WAARDENBURG´S SYNDROME /physiopathology; IRIS; DEAFNESS

Indice Anterior Siguiente